「訓練された免疫力」がコロナウイルスとの戦いに希望を与える
　100年間ほとんど無視されていた免疫学的記憶の新しい形がワクチンの利点を拡大する。それはCOVID-19のパンデミックを終わらせるのに役立つかもしれない。
　図：マクロファージ（日焼け色）がブドウ球菌（オレンジ色）を飲み込んでいる。マクロファージや自然免疫系の他の細胞は、身体の最初の防衛線の一部として、細菌やその他の侵入者を除去する。また、マクロファージは、過去の感染症の長期的な記憶を免疫システムに残すことにも意外に貢献していることが研究で明らかになっている。
　世界中の研究所では、COVID-19のパンデミックを終わらせるのに役立つ可能性のあるワクチンの開発競争が行われている。しかし、他の科学者たちは、すでに何十年も前から使用されているワクチンでも、ある程度の保護効果が得られるのではないかと静かに調査している。
　米国とイスラエルの複数のチームによる世界的な疫学データの最近の分析では、結核菌のBCG（bacillus Calmette-Guoerin）ワクチン接種率が高い地域では、COVID-19の蔓延が遅く、パンデミックによる死亡率が低いことがわかった。また、8月11日にプレプリントで報告された小さな研究では、3月にブースターBCGワクチンを接種した病院勤務者ではCOVID-19の感染例はなかったが、ワクチンを接種していない同等のグループでは感染率は8.6％であった。
　しかし、少なくとも古典的な免疫学によれば、BCGワクチンはそのような働きをするとは考えられていない。結核菌とSARS-CoV-2パンデミックウイルスは全く異なる病原体であり、ワクチンは設計上、非常に特異性が高い。その特異性は、ワクチンが免疫系の適応枝、つまり病原体を認識するBリンパ球やTリンパ球や抗体に働きかけるため、効果が長く持続することに関係している。これらのリンパ球の一部は「記憶細胞」となって数ヶ月から数年持続し、病原体が再発した場合に、より速く、より強力な反応が得られるように体を整える。
　「免疫反応が感染を記憶する唯一の方法は、これらの記憶リンパ球によるものだと長い間考えられていた 」と、オランダのラドボー大学の臨床医で感染症の専門家であるミハイ・ネティアは述べている。
　ネティアは、このドグマに挑戦している科学者の一人である。彼は、疫学研究やマウス、植物、無脊椎動物の実験室での研究から得られた数十年に及ぶ証拠に注目している。
　訓練された免疫は、自然免疫系が示す記憶の一形態であり、脊椎動物や適応免疫系が存在する前の5億年以上前に進化した私たちの防御の中では、あまり研究されておらず、はるかに古い部類に属する。ここ数年、研究者たちは、かなり非特異的で短命な自然免疫細胞が、どのようにして古い侵略者を記憶しているのかを学び始めている。最近の研究では、訓練された免疫の病理学的症状が、いくつかの慢性炎症性疾患や神経変性疾患に関与している可能性があるという証拠も発見されている。そして、8月12日のCell Host & Microbeの研究では、ネティアを含む国際的なチームは、BCGワクチンが訓練された免疫を誘発することによって、より広範な健康上の利点をもたらす方法を明らかにした。
　「これはクレイジーだ」
　ネティアが訓練された免疫に気付いたのは2010年で、彼の研究室の学生インターンが、ワクチンが免疫反応をどのように形成するかを研究していたときのことである。この学生は、BCG接種の前後に採血したボランティアの血液を用いて、結核菌を検体に添加した。ワクチン接種を受けた人のサンプルは、予想通り陽性反応を示した。陰性対照として、彼女はいくつかのサンプルにカンジダ・アルビカンスという無関係な病原体を混ぜた。
　ただし、想像しないことが起こった。最初の５人のボランティアのサンプルは、結核とカンジダの両方に反応した。最初の5つのサンプルの無差別な反応を見て、ネティアは生徒に「次の5つは、2回も結核を入れないように気をつけて」と言った。
　しかし、同じことが起こった。サンプルは両方の病原体に反応したのだった。「これはクレイジーだ」とネティアは言ったことを今でも思い出す。
　「何かが間違っている」
　当惑したネティアは、科学文献を調べた。驚いたことに、彼はこの種の免疫クロスプロテクションを記述したかなりの数の報告を見つけた。1800年代の天然痘ワクチンの導入にまで遡る予防接種の歴史の中で、何人かの科学者は、予防接種が設計された病気以上の病気から身を守るように見えると指摘している。
　例えば、1920年代には、スウェーデン北部の子供たちは、最初の数年で死亡するのが比較的一般的であった。しかし、出生時にBCGワクチンを接種した子供の死亡率は3分の2にまで低下した。この研究のリーダーである医師カール・ナスルンドは、1932年の論文の中で、このことについて次のように述べている。「ワクチン接種を受けた子供の死亡率が非常に低いことを、BCGワクチンが非特異的な免疫を誘発するという考えで説明したくなる」と彼は書いている。
　その予感は数十年後に確認された。1970年代に始まり、2000年代初頭まで続いたデンマークの研究者ピーター・エイビーとクリスティン・スタベル・ベンによる疫学研究では、ギニアビサウやその他の発展途上国で麻疹ワクチンを接種した子供たちは、ワクチンを接種していない子供たちに比べて死亡率が約70％低いことがわかりました - 麻疹自体は死亡者の10-15％以上を引き起こしていないにもかかわらずです。1990年代に西アフリカやその他の国々で収集されたデータは、BCGワクチン接種が結核の予防に加えて、人々を幅広い感染症から守っていることを証明しています。
　1980年代後半までには、ペルージャ大学のAntonio Cassone氏が率いるイタリアの研究者たちは、どの細胞がこの相互防御に関与しているのかを解明し始めていた。弱毒化した酵母をマウスに感染させると、より病原性の高い酵母からマウスを守るだけでなく、無関係の黄色ブドウ球菌との戦いにも役立つことがわかった。動物の免疫細胞を選択的に無効にするための薬を使用して、研究者はマクロファージと呼ばれる白血球に非特異的な防御力があることを特定した。そして、この結論は免疫学者にとって真の難問であった。
　Bリンパ球やTリンパ球が適応免疫という高精度の武器を展開するのに数週間かかるのとは異なり、マクロファージは戦場に駆けつけ、あらゆる敵に向かってクラブを振り回すショック部隊のようなものである。リンパ球には特定の病原体の分子の詳細に反応する受容体があるが、マクロファージ、ナチュラルキラー（NK）細胞、好中球、その他の自然免疫系の細胞は、より一般的なアプローチに頼っている。これらの細胞は、多くの病原体や損傷を受けた細胞に共通する分子の特徴を認識する「パターン認識受容体」を備えている。
　このような違いがあるため、自然免疫細胞は、歓迎されない侵入者や病気の組織に素早く襲いかかることができる。これにより、適応免疫系のB細胞やT細胞が、必要に応じて、より正確で壊滅的な攻撃を行うことができる軍隊へと増殖する時間を稼ぐことができる。その後、これらのリンパ球の一部は記憶細胞として血液やリンパ液中に留まり、数ヶ月後、数年後に病原体が再出現した場合には、その対応を更新する準備ができている。「この非常に強力な記憶力がワクチンのベースになっている」とネティア氏は言う。
　T細胞とB細胞は脊椎動物にしか存在しないため、科学者たちは、免疫学的な記憶は脊椎動物にも固有のものであると考えていた。無脊椎動物は一般的に長生きせず、病気による死亡を相殺するだけの急速な繁殖が可能であるため、自然免疫反応だけでなんとかなると考えられていたのである。
　マクロファージが異物を貪り食するだけの識別力のない細胞であるならば、イタリアの研究者たちが実験で見ていたような永続的で広範な保護効果をどのようにして引き起こすことができるのだろうか？特にマクロファージは数日から数週間しか生きられないので、それは意味がないように思えた。
　一般的な認識を無視した免疫記憶の謎は、科学的な文献には答えがないことに気付いた。「私たちは何かを理解していないと、それを忘れてしまいがちなのです。」だからこそ、いくつかの研究は忘れ去られてしまったのです。しかし、それらは重要なものだった。
　無脊椎動物からの証拠
　ネティアはまた、非正統的な免疫学的記憶が、可能性の低い場所にも飛び出してくるかもしれないという証拠を見た。その文献には、植物や無脊椎動物（適応免疫細胞を持たない生物）の記憶のような行動の報告があった。
　その一つが、進化生物学者のヨアヒム・クルツ（当時、ドイツのマックスプランクリムノロジー研究所）と彼の修士課程の学生カロリン・フランツによる、2003年のネイチャー誌の画期的な論文である。クルツとフランツは、橈脚類と呼ばれる小さな甲殻類が、寄生するサナダムシの幼虫を繰り返し曝露することで、寄生しないようにする能力が向上していることを発見した。研究者たちは、寄生虫の発生源が一つの変数であることに気づいた。もしかして、橈脚類は同じ科のサナダムシに対して抵抗力を持つようになったのだろうか、とカーツは考えた。
　当時、無脊椎動物の免疫システムにはこのような識別能力はないというのが一般的な見解であった。しかし、新たに行われた実験では、兄弟のサナダムシに抵抗した場合、兄弟のサナダムシの方が血縁関係のないサナダムシよりも明らかに抵抗力が強いことがわかった。「これまでのドグマに反していたのです」と、現在はミュンスター大学の研究グループを率いるカーツ氏は言う。
　2003年に発表された論文は、"Evidence for Memory in Invertebrate Immunity "と題され、一部の免疫学者を苛立たせた。「彼らは、『免疫の記憶』とは、適応的な免疫システム、つまりリンパ球と抗体を持っている場合にのみ可能だ」と言っていました。「我々は、『記憶』というのはもっと広い意味での言葉だと言ったのです」とカーツ氏は述べた。
　カリフォルニア大学サンフランシスコ校の免疫学者ルイス・ラニア氏も同調する。彼の研究室は2009年に、マウスのNK細胞が過去の経験から学習することを示して大ニュースになった。カーツの研究と同様に、UCSFの論文は、B細胞やT細胞の多様な抗原受容体を持たない単純な免疫細胞に記憶のような性質があるとし、注目を集めた。何人かの研究者は「『記憶』という言葉について私と議論するだろうが、彼らは皆、NK細胞が過去を覚えていて、2回目や3回目にウイルスに遭遇した時には、より良い働きをすると確信していた」とラニア氏は語った。
　訓練された免疫力の働き
　無脊椎動物の免疫系やマウスのNK細胞における記憶に関するこれらの報告の異端性は、自然免疫系が過去の感染症の記憶のようなものとして訓練された免疫を示すというネティアの2011年のCell Host & Microbe誌の論文への道を開いた。翌年のProceedings of the National Academy of Sciencesに掲載された論文では、この訓練にはエピジェネティックな変化が関与していることが示された。マクロファージやその他の自然免疫細胞が病原体に反応すると、そのDNAがエピジェネティックな変化を受けて、パターン認識受容体や病気と戦うタンパク質を作るための遺伝子を活性化しやすくなる。このDNAの変化は、細胞がゲノム上の指示を素早く取得し、それを実行するのに役立つしおりのような働きをする。
　つまり、病原体が戻ってきた場合、細胞はすでにより速く反応するための準備ができているのである。さらに、自然免疫細胞が分裂するとき、彼らは子孫にこれらのエピジェネティックなDNAのしおりを渡していく。このようにして、寿命が短いと思われる細胞に頼りながら、訓練された記憶を持続させることができるのである。病原体との戦いの経験の記録は、ある世代の細胞から次の世代へと受け継がれていくのである。
　訓練された免疫に似たメカニズムを持つものも含めて、さまざまな種類の免疫記憶が無脊椎動物の生存を助けていた可能性が高い。そして、無脊椎動物を対象とした初期の研究がなければ、「人はおそらく、自然免疫システムにおける記憶のこのような効果を探すことはなかったでしょう」とカーツ氏は述べている。しかし、無脊椎動物を研究していた研究者たちは、「メカニズムを持っていなかったのです。脊椎動物の免疫学者は、いったんそのような現象があることに気がついてからは、私たちがこれまでにできたことよりもはるかに詳細にメカニズムを研究するためのすべてのツールを持っています。」
　訓練された免疫はもともと、自然免疫細胞が病原体との以前の遭遇を記憶している方法を説明するために提案されていたが、この現象は、伝統的に免疫システムの一部として見られていない細胞で判明している。例えば、2017年のマウスの研究では、以前に炎症性刺激剤にさらされた動物では、傷の治癒が早かった。この保護は上皮幹細胞によってもたらされた。
　訓練された免疫は、純粋に汎用的な保護を体に提供することに限定されていないようにも見えてきた。この6月のScience誌には、ピッツバーグ大学のMartin OberbarnscheidtとFadi Lakkis、ヒューストン・メソジスト研究所のXian Liとその同僚たちが、マクロファージや他の白血球が、特定の主要組織適合性複合体タンパク質をキーにして、感染症の記憶を開発することができると報告している。研究者らは、訓練された免疫が、移植された組織を拒絶する際に見落とされている要因である可能性を提案した。
　彼らの結果や他の研究者の指摘は、訓練された免疫の欠点の可能性を指摘している。一部の科学者は、自然免疫システムのこの強化された感度は、がんなどの自己免疫疾患や高増殖性疾患に対する生物の感受性を高める可能性があると考えている（一方で、ネティアは、移植された組織を拒絶する要因として見落とされていると考えている）。(一方、ネティアはBCGワクチンが癌に対して何らかの保護を提供する可能性があると考えているので、まだ陪審員は出ていない)。他の研究では、訓練された免疫が、加齢に伴う神経変性に関連した慢性炎症や、慢性肝疾患、2型糖尿病、欧米の食生活にリンクした他の疾患にも寄与する可能性があることを示唆している。
　しかし、訓練された免疫とBCGワクチンによるCOVID-19の保護の可能性との関連性は、現在、真の注目の的となっている。先月、ネティアとドイツ、デンマーク、オーストラリア、オランダの研究者チームは、BCGワクチンがどのようにして訓練された免疫を誘導するかについての研究結果を発表した。彼らは、BCGワクチンの接種によって、体内を循環する白血球だけでなく、骨髄で代替品を生産する白血球の前駆細胞にもエピジェネティックな変化が生じることを発見したのである。
　未だに不明なのは、BCG（または他のワクチン）によるこの訓練された免疫力をCOVID-19のパンデミックを遅らせるために利用できるかどうかである。ヒューマニタス大学のネティアとアルベルトマントヴァーニが先週掲載されたThe New England Journal of Medicineの解説で述べているように、臨床試験以外では、COVID-19の予防や治療にBCGワクチンを使用することはまだ推奨されていない。そのような臨床試験は現在進行中である。米国、オランダ、オーストラリア、その他の国では、何千人もの医療従事者が、BCGワクチンを接種した後、ウイルスに感染しにくくなるかどうかを確認するために、袖をまくっている。これらの研究は、約1年半後に完了する予定である。それまでに、特別にコロナウイルスをターゲットにしたいくつかのワクチンが利用できるかもしれない。しかし、すべての保護のビットはまだ価値があるかもしれません - そして、将来のパンデミックのために知っておくと良いでしょう。
　訂正します。2020年9月15日
　アントニオ・カッソーネの1980年代のイタリアでの研究は、もともとは別の研究者の誤植であった。
　図：2種類の免疫学的記憶
　適応免疫系のT細胞、B細胞、抗体は、過去の感染症の「記憶」と、それに対して迅速に暴れる能力をもっぱら担っていると長い間信じられていました。
　しかし、マクロファージなどの宿主免疫系の他の構成要素もまた、訓練された免疫と呼ばれる記憶反応を示す。